약학대학 김남중 교수 연구팀이 알츠하이머병 치료를 위한 새로운 접근법 연구를 공개했다. 연구팀은 알츠하이머병 관여 단백질인 인산화 p38 MAPK를 선택적으로 분해해 병을 개선할 수 있는 화합물인 PRZ-18002를 개발했다.

약학대학 김남중, 이종길, 인경수 교수 연구팀, 알츠하이머 관여 단백질 분해 화합물 개발
표적 단백질 분해 전략 활용 화합물 PRZ-18002, 인산화 p38 MAPK만 선별 제거
유전자 변이 마우스 실험에서 공간 추론, 인지능력 향상, 뇌 화학 반응 긍정적 변화 확인

약학대학 김남중, 이종길, 인경수 교수 연구팀이 알츠하이머병 관여 단백질인 인산화 p38 MAPK를 선택적으로 분해해 병을 개선할 수 있는 화합물인 PRZ-18002를 개발했다. 연구팀은 이 화합물을 알츠하이머병 모델 마우스의 비강에 투여해 해당 마우스의 공간 추론과 인지능력 향상을 확인했다. 연구 결과는 ‘Chemical Knockdown of Phosphorylated p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer’s Disease’라는 제목의 논문으로 화학 분야 국제학술지인 <ACS Central Science>(IF=18.728)에 게재됐다.

알츠하이머병은 퇴행성 뇌 질환의 하나로, 대표적인 치매의 원인이다. 인지기능 이상과 정신행동 이상 등을 동반해 환자와 그 가족, 사회에도 큰 부담을 지우는 질환이다. 이 병의 원인은 정확히 알려진 바 없는데, 베타 아밀로이드(beta-amyloid)라는 단백질이 과도하게 생산돼 뇌에 침착하며 뇌세포에 영향을 주는 것이 발병의 핵심 기전으로 알려졌다. 또한 타우 단백질(tau protein)의 세포 내 침착, 염증반응, 산화적 손상 등도 뇌세포 손상을 일으켜 알츠하이머병 발병에 영향을 준다고 알려져 있다.

알츠하이머병 유발 단백질에 결합해 원인 단백질 제거 효과
김남중 교수 연구팀이 질환 표적으로 삼아 연구를 진행한 ‘p38 MAPK’는 MAPK(Mitrogen-Activated Protein Kinase)의 한 종류다. MAPK는 세포의 발생 과정에 관여하는 인산화효소(Kinase)의 한 종류이다. p38 MAPK는 전 염증성 사이토카인과 환경 스트레스에 의해 활성화된다. 이 단백질의 활성화는 다양한 만성 염증 질환의 주요 악화 기전으로 알려져 오랜 기간 많은 연구가 이뤄졌다. 특히 최근에는 알츠하이머병의 주요 인자인 베타 아밀로이드와 타우 단백질이 이 단백질의 활성화와 연관 있다는 보고가 있고, 만성 염증 또한 알츠하이머병과 관련 깊다고 보고됐다. 지난 수십 년 동안 이 단백질을 표적하는 수많은 후보물질이 개발됐지만, 신약으로 등장한 화합물은 없다.

연구팀은 병리를 유발하는 인산화 p38 MAPK에 선택적으로 결합하고, 이를 제거할 수 있는 화합물을 개발하면, 기존 약물의 한계점을 극복할 것으로 예측해 연구를 진행했다. 하지만 현재까지 인산화와 같은 번역 후 변형(Post-translational Modification)이 일어난 단백질만을 선택적으로 제거하는 사례가 보고된 바 없었다. 연구팀은 ‘합리적 디자인(Rational Design) 기반의 표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation, TPD)’ 전략을 이용해 세계 최초로 번역 후 변형의 일종인 인산화가 일어난 p38 MAPK만을 선별적으로 제거해 약물의 치료 효과를 극대화한 화합물인 ‘PRZ-18002’를 개발했다.

표적 단백질 분해 전략은 2015년 전략 개념이 증명된 이래 혁신 개발 분야에서 가장 주목받는 전략 중 하나이다. 기존의 저분자 화학 약물은 질병의 원인인 단백질에 단순히 결합해 해당 단백질의 활성과 기능을 억제했다. 이는 단백질과의 결합이 해제되면 약물이 효과를 발휘하지 못하는 한계점이 있었다. 하지만 표적 단백질 분해 전략으로 개발된 약물은 원인 단백질을 제거할 수 있어 강력한 약리 효과를 나타낸다.

연구팀은 PRZ-18002의 생화학적 실험을 거쳤다. 이를 통해 인산화된 p38 MAPK만이 선택적으로 제거됨을 확인했고, 세포 수준에서 강력한 항염 효과가 나타나는 것도 확인했다. PRZ-18002를 알츠하이머병 질환 마우스(5xFAD)에 투약했는데, 그 결과 해당 마우스의 피질과 해마에서 인산화된 p38 MAPK 수치가 감소함을 확인했다. 행동 평가실험으로 공간지각능력도 평가했는데, 기억력과 인지력 향상 효과도 나타났다. 마우스의 베타 아밀로이드 플라크 침착 정도가 개선된 것이다. 피질과 해마의 베타 아밀로이드 수치가 감소했고, 신경염증 지표 중 일부도 줄었다. 연구팀은 실험 결과를 통해 PRZ-18002가 신규 알츠하이머병 치료제 후보물질이 될 수 있음을 확인해 논문에 게재했다.

김남중 교수는 연구를 함께 수행한 이종길, 인경수 교수와 2019년 단백질 분해 기술 기반의 혁신 신약 개발 기업인 프레이즈 테라퓨틱스(Prazer Therapeutic)를 함께 창업했다. 김 교수는 연구자이자 창업가로 신약 개발을 목표로 삼았다. 그는 “삶의 마지막 순간에 제 연구성과 중 무엇인가가 사람을 살리는 데에 의미가 있었다면 좋겠다”라고 말했다.

창업은 연구의 새로운 자극, 표적 단백질 분해 전략 단점 극복할 후속 연구 진행
김남중 교수는 “연구 결과가 게재된 <ACS Central Science>는 미국 화학회(American Chemical Society)에서 월간으로 발간하는 저널이다. 2022년 노벨화학상 수상자인 캐럴린 버토지 교수가 편집장으로 있는 명망 있는 저널 중 하나다. 연구 결과를 전 세계의 관련 분야 과학자와 공유할 수 있어 개인적으로도 기쁘다”라고 소감을 밝혔다.

연구를 함께 수행한 김남중, 이종길, 인경수 교수는 2019년 단백질 분해 기술 기반의 혁신 신약 개발 기업인 프레이저 테라퓨틱스(Prazer Therapeutic)를 함께 창업한 연구팀이다. 김 교수에게 창업이 연구에 미친 긍정적 영향을 물었다. 그는 “창업이 연구에서 선순환 구조를 만들었다. 창업 후에 투자로 연구 센터를 설립했는데, 이곳에서 나오는 연구성과가 제게 연구 영감을 주기도 한다. 이런 영감이 교내 연구로도 이어진다”라며 “연구소 연구원의 대다수가 저희의 제자들이다. 연구원들도 학위 기간에 했던 연구를 지속적으로 수행하기에, 해당 분야의 전문성이 높아지고 있다. 산학협력 사례로 장점이 있다”라고 평가했다.

‘신약 개발’은 연구자이자 창업자인 김남중 교수의 목표다. 김 교수는 “삶의 마지막 순간에 제 연구성과 중 무엇인가가 사람을 살리는 데에 의미가 있었다면 좋겠다”라며 신약 개발을 목표로 삼은 이유를 밝혔다. 이번 성과는 그에게 새로운 시작이다. 그는 “다양한 표적 단백질 분해 방식이 최근 등장하고 있으나, 경구투여의 제한 등 약물성의 한계가 나타나는 경우가 많다. 이를 해결하는 방법을 찾는 연구를 수행하고 있고, 이미 발전된 방식을 보유해 추가 연구도 진행 중”이라고 후속 연구를 소개했다.

글 정민재 ddubi17@khu.ac.kr
사진 정병성 pr@khu.ac.kr

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